ISENTRESS



Tabletas
ISENTRESSTM
(raltegravir, MSD)

SECCCIÓN OBLIGATORIA

I.  CLASE TERAPÉUTICA

ISENTRESS  (raltegravir, MSD) es un inhibidor de la transferencia de la hebra de la integrasa del VIH, activo contra el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH-1).

II.  INDICACIONES

ISENTRESS está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1).

III.  DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Para el tratamiento de pacientes con infección por VIH-1, la dosificación de ISENTRESS es de 400 mg administrada por vía oral, dos veces al día, con o sin alimentos. ISENTRESS se deberá administrar en un régimen combinado con otros agentes antirretrovirales.

IV.  CONTRAINDICACIONES

ISENTRESS está contraindicado en pacientes que son hipersensibles a cualquier componente de este fármaco.

V.  PRECAUCIONES

Síndrome de Reconstitución Inmune 
Durante la fase inicial del tratamiento, los pacientes que responden a la terapia antirretroviral pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indoloras o residuales (tales como el complejo Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jiroveci, y tuberculosis, o la reactivación del virus varicela zoster), las cuales pueden necesitar evaluación y tratamiento adicionales.

Interacciones Farmacológicas

Se debe tener precaución al administrar simultáneamente ISENTRESS con inductores fuertes de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 (por ejemplo, rifampina) debido a las reducidas concentraciones plasmáticas de raltegravir (Ver Sección X. Interacciones Farmacológicas).

VI.  EMBARAZO
 (Para obtener la Categoría del Embarazo y la versión alternativa, ver la Sección Alternativa XXII.)

Se llevaron a cabo estudios de toxicidad sobre el desarrollo en conejos (a dosis máximas de 1000 mg/kg/día) y ratas (a dosis máximas de 600 mg/kg/día). Las dosis máximas en estos estudios produjeron en estas especies exposiciones sistémicas de aproximadamente 3 a 4 veces por encima de la exposición a la dosis recomendada para seres humanos. No se observaron cambios externos, viscerales ni esqueléticos relacionados con el tratamiento en los conejos. Se apreciaron aumentos relacionados con el tratamiento sobre los controles en la incidencia de costillas supernumerarias en ratas a dosis de 600 mg/kg/día (exposiciones de 4.4 veces por encima de la exposición a la dosis recomendada para seres humanos). Tanto en los conejos como en las ratas, no se observaron efectos relacionados con el tratamiento en la supervivencia embrionaria/fetal o pesos fetales.

En las ratas, a una dosis materna de 600 mg/kg/día, las concentraciones medias del fármaco en el plasma fetal fueron de aproximadamente 1.5 a 2.5 veces mayores que en el plasma materno 1 hora y 24 horas después de la dosis, respectivamente. En los conejos, a una dosis materna de 1000 mg/kg/día, las concentraciones medias del fármaco en el plasma fetal fueron de aproximadamente el 2% de la concentración media materna tanto 1 como 24 horas después de la dosis. Estudios toxicocinéticos demostraron transferencia placentaria del fármaco en ambas especies.

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas; por lo tanto, se desconoce la seguridad de ISENTRESS en mujeres embarazadas. No se recomienda el uso de ISENTRESS, al igual que otros agentes antirretrovirales, durante el embarazo.

Registro Antirretroviral del Embarazo
Con la finalidad de monitorear los resultados materno-fetales de las pacientes embarazadas expuestas a ISENTRESS, se ha establecido un Registro Antirretroviral del Embarazo. Se alienta a los médicos a registrar a las pacientes llamando al 910-256-0238 (en los EE.UU. y Canadá, llamar al 1-800-258-4263).

VII.  MADRES LACTANTES

Se desconoce si raltegravir se segrega en la leche humana. Sin embargo, raltegravir se segrega en la leche de ratas lactantes. En las ratas, a una dosis materna de 600 mg/kg/día, las concentraciones medias del fármaco en la leche fueron aproximadamente 3 veces mayores que en el plasma materno. No se recomienda la lactancia maternal durante la ingesta de ISENTRESS. Además, se recomienda que las madres infectadas por VIH no den de lactar a sus bebés para evitar el riesgo postnatal de transmisión del VIH.

VIII.  USO PEDIÁTRICO

No se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos menores de 16 años de edad.

IX.  USO EN ADULTOS MAYORES

Los estudios clínicos de ISENTRESS no incluyeron números suficientes de pacientes de 65 años de edad y mayores para determinar si responden de manera diferente de los pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no identificó diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada deberá ser cautelosa, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardiaca, y de enfermedades concomitantes u otro tratamiento farmacológico.

X.  INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Raltegravir no es un sustrato de las enzimas del citocromo P450 (CYP) y no inhibe (IC50>100 µM) al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A in vitro. Además, in vitro, raltegravir no indujo al CYP3A4. Un estudio de interacción farmacológica con midazolam confirmó la baja propensión de raltegravir a alterar la farmacocinética de agentes metabolizados por el CYP3A4 in vivo, demostrando una falta de efecto significativo de raltegravir sobre la farmacocinética de midazolam, un sustrato sensible del CYP3A4.

De manera similar, raltegravir no es un inhibidor (IC50>50 µM) de las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) probadas (UGT1A1, UGT2B7), y raltegravir no inhibe el transporte mediado por la P-glucoproteína. De acuerdo con esta información, no se espera que ISENTRESS afecte la farmacocinética de fármacos que son sustratos de estas enzimas o P-glucoproteína (por ejemplo, inhibidores de la proteasa, NNRTI, metadona, analgésicos opioides, estatinas, antifúngicos azoles, inhibidores de la bomba de protones y agentes contra la disfunción eréctil).

Según estudios in vivo e in vitro, raltegravir se elimina principalmente por el metabolismo a través de una vía de glucuronidación mediada por UGT1A1.

La coadministración de ISENTRESS con fármacos que son potentes inductores de UGT1A1, tales como rifampina (un inductor de numerosas enzimas metabolizantes del fármaco), reduce las concentraciones plasmáticas de ISENTRESS. Se debe tener precaución al administrar simultáneamente ISENTRESS con rifampina u otros inductores fuertes de la UGT1A1 (Véase V. PRECAUCIONES). No se conoce el impacto de otros potentes inductores de enzimas que metabolizan fármacos como fenitoína y fenobarbital sobre UGT1A1. Otros inductores menos potentes (por ejemplo, efavirenz, nevirapina, rifabutina, glucocorticoides, hierba de St. John, pioglitazona) pueden ser utilizados con la dosis recomendada de ISENTRESS.

La coadministración de ISENTRESS con fármacos que se sabe que son potentes inhibidores de UGT1A1 (por ejemplo, atazanavir) incrementa los niveles plasmáticos de ISENTRESS. Sin embargo, el grado del aumento es moderado y la terapia combinada con estos inhibidores fue bien tolerada en los estudios clínicos, de tal manera que no se requiere ningún ajuste de la dosis.

La administración simultánea de ISENTRESS con fármacos que se conoce que incrementan el pH gástrico (por ejemplo omeprazol) puede incrementar los niveles plasmáticos de ISENTRESS basados en la gran solubilidad de ISENTRESS a un pH alto. En los protocolos 018 y 019 se observaron perfiles de seguridad comparables en pacientes que recibieron ISENTRESS en combinación con inhibidores de la bomba de protones o bloqueadores H2. Basados en estos datos, los inhibidores de la bomba de protones y los bloqueadores H2 pueden ser coadministrados con ISENTRESS sin ajuste en la dosis.

Efecto de Raltegravir sobre la Farmacocinética de Otros Agentes

En estudios de interacción farmacológica, raltegravir no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de los siguientes fármacos: anticonceptivos hormonales, tenofovir, midazolam y lamivudina. En un estudio de interacción farmacológica de dosis múltiple, los valores AUC de etinil estradiol y norelgestromina fueron 98% y 114%, respectivamente, cuando se administraron simultáneamente con raltegravir comparados a cuando se administraron sin raltegravir. En un estudio de interacción farmacológica de dosis múltiple, el AUC y las concentraciones mínimas de tenofovir, al ser coadministrado con raltegravir, fueron del 90% y 87% de los valores obtenidos con la monoterapia con tenofovir. En otro estudio de interacción farmacológica, el AUC de midazolam en coadministración fue del 92% del valor obtenido con midazolam solo. En un estudio de Fase II, la farmacocinética de lamivudina fue similar en pacientes que recibieron combinaciones con raltegravir frente a combinaciones con efavirenz.

Efecto de Otros Agentes sobre la Farmacocinética de Raltegravir

En estudios de interacción farmacológica, atazanavir, efavirenz, ritonavir, tenofovir y tipranavir/ritonavir no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de raltegravir. Rifampina, que es un fuerte inductor de las enzimas metabolizantes del fármaco, provocó una disminución en los niveles mínimos de raltegravir. En el Cuadro 1 a continuación se describen más detalladamente las interacciones farmacológicas.

Cuadro 1: Efecto de Otros Agentes sobre la Farmacocinética de Raltegravir

 
XI.  EFECTOS SECUNDARIOS
(Para obtener la versión alternativa, ver la Sección Alternativa XXIII.)

EVENTOS ADVERSOS CON EXPOSICIÓN A TRATAMIENTOS

La evaluación de la seguridad de ISENTRESS en pacientes con exposición a tratamientos se basa en la información de seguridad global obtenida de los estudios clínicos aleatorizados P005, P018 y P019, que informaron el uso de la dosis recomendada de ISENTRESS de 400 mg dos veces al día en combinación con una terapia de fondo optimizada (OBT) en 507 pacientes, en comparación con 282 pacientes que tomaron placebo en combinación con la OBT. Durante el tratamiento en doble ciego, el seguimiento total fue de 702.8 pacientes-año en el grupo que recibió ISENTRESS de 400 mg b.i.d. y de 257.1 pacientes-años en el grupo que recibió placebo.

En el caso de los pacientes del grupo que recibió ISENTRESS 400 mg dos veces al día + OBT (es decir, seguimiento de 72.3 semanas) y en el grupo de comparación que recibió placebo + OBT (es decir, seguimiento de 47.6 semanas) que participaron en el análisis combinado correspondiente a los estudios P005, P018 y P019, los eventos adversos informados con mayor frecuencia (>10% en cualquier grupo) de todas las intensidades e independientes de la causalidad fueron: diarrea en el 20.3% y 21.3%, náuseas en el 12.2% y 15.6%, cefalea en el 10.8% y 12.8%, fatiga en el 10.5% y 5.7%, infección respiratoria del tracto superior en el 10.3% y 7.8%, pirexia en el 7.7% y 11.7% de los pacientes, respectivamente. En este análisis combinado, los índices de descontinuación de la terapia debido a eventos adversos fueron del 2.6% en los pacientes que recibieron ISENTRESS + OBT y del 3.2% en los pacientes que recibieron placebo + OBT.

Eventos Adversos relacionados a Fármacos

Los eventos adversos clínicos nombrados a continuación fueron considerados por los investigadores como de intensidad moderada a severa y de causalidad relacionada a cualquier fármaco en el régimen de combinación (ISENTRESS/placebo solo o en combinación con OBT, u OBT sólo):

En el Cuadro 2 se presentan los eventos adversos clínicos relacionados con el fármaco de intensidad moderada a severa que se produjeron en ≥2% de los pacientes adultos con exposición a tratamiento en cualquier grupo de tratamiento. 

Cuadro 2: Porcentaje de Pacientes con Eventos Adversos Relacionados con el Fármaco^*de Intensidad Moderada a Severa que se Produjeron en ≥2% de los Pacientes Adultos con Exposición a Tratamientos en Cualquier Grupo de Tratamiento^**

Los eventos adversos relacionados con el fármaco, que se produjeron en menos del 2% de los pacientes con exposición a tratamientos (n=507) que recibieron ISENTRESS + OBT, y tuvieron una intensidad de moderada a severa, figuran a continuación por Clases de Órgano del Sistema.

[Comunes (≥1/100, <1/10), Poco comunes (≥1/1,000, <1/100)]

Trastornos en la Sangre y Sistema Linfático
Poco comunes: anemia, anemia macrocítica, neutropenia

Trastornos Cardiacos
Poco comunes: infarto de miocardio, palpitaciones, extrasístoles ventriculares

Trastornos en el Oído y Laberinto
Poco comunes: vértigo

Trastornos Oculares
Poco comunes: problemas visuales

Trastornos Gastrointestinales
Comunes: dolor abdominal, vómitos
Poco comunes: distensión abdominal, dolor abdominal superior, estreñimiento, dolor gastrointestinal, malestar abdominal, dispepsia, flatulencia, gastritis, glositis, enfermedad de reflujo gastroesofágico, boca seca

Trastornos Generales y Trastornos en el Lugar de la Administración
Comunes: astenia, fatiga
Poco comunes: pirexia, molestias en el pecho, escalofríos, sensación de calentura, irritabilidad, intolerancia al fármaco, edema facial, necrosis grasa,

Trastornos Hepatobiliares
Poco comunes: hepatitis, hepatomegalia, hiperbilirrubinemia

Trastornos en el Sistema Inmunológico
Poco comunes: hipersensibilidad al fármaco, hipersensibilidad

Infecciones e Infestaciones
Poco comunes: celulitis, herpes simple, herpes genital

Lesiones, Envenenamiento y Complicaciones del procedimiento
Poco comunes: toxicidad del fármaco, fracturas por compresión

Investigaciones
Poco comunes: disminución de peso, aumento de peso

Trastornos en el Metabolismo y Nutrición
Poco comunes: diabetes mellitus, obesidad central, dislipidemia, hiperlactacidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aumento del apetito, disminución del apetito, lipomatosis

Trastornos Musculoesqueléticos y en el Tejido Conectivo
Comunes: artralgia
Poco comunes: mialgia, dolor en las extremidades, dolor de espalda, espasmos musculares, dolor musculoesquelético, miositis, atrofia muscular, amiotrofia, osteoporosis

Trastornos en el Sistema Nervioso
Comunes: mareos
Poco comunes: neuropatía periférica, alodinia, neuropatía, parestesia, polineuropatía, somnolencia, cefalea tensional, temblor, neuropatía sensorial periférica

Trastornos Psiquiátricos
Poco comunes: depresión, insomnio, sueños anormales, ansiedad

Trastornos Renales y Urinarios
Poco comunes: nefropatía tóxica, síndrome nefrótico, nefritis, nefritis intersticial, nefrolitiasis nocturia, polaquiuria, disfunción renal, disfunción renal aguda, disfunción renal crónica, insuficiencia renal, necrosis tubular renal

Trastornos en el Sistema Reproductivo y Mamas
Poco comunes: disfunción eréctil, ginecomastia

Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Poco comunes: epistaxis

Trastornos Cutáneos y del Tejido Subcutáneo
Poco comunes: rash, hiperhidrosis, dermatitis acneiforme, eritema, atrofia grasa, lipoatrofia, lipohipertrofia, sudoración nocturna, rash macular, rash maculopapular, prurito,  xerodermia, prurigo, flacidez facial

Eventos Serios

Los siguientes eventos adversos serios relacionados con el fármaco se informaron en los estudios clínicos P005, P018 y P019: hipersensibilidad , anemia, neutropenia, infarto de miocardio, gastritis, hepatitis, hipersensibilidad al fármaco, nefropatía tóxica, disfunción renal, herpes genital, sobredosis accidental, disfunción renal aguda, disfunción renal crónica y necrosis tubular renal.

EVENTOS ADVERSOS SIN PREVIA EXPOSICIÓN A TRATAMIENTOS

La siguiente evaluación de seguridad de ISENTRESS en pacientes sin previa exposición a tratamiento se basa en el Protocolo 021 (STARTMRK), un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado activo de pacientes con tratamiento naïve, con ISENTRESS de 400 mg dos veces al día en combinación con un dosis fija de emtricitabina 200 mg (+) tenofovir 245 mg, (N=281) versus efavirenz (EFV) 600 mg a la hora de acostarse en combinación con emtricitabina (+) tenofovir (N=282). Durante el tratamiento doble ciego, el seguimiento total para los pacientes con ISENTRESS de 400 mg dos veces al día + emtricitabina (+) tenofovir fue de 392 pacientes-año y para los pacientes con efavirenz de 600 mg a la hora de acostarse + emtricitabina (+) tenofovir fue de 371 pacientes-año.

En el grupo que recibió ISENTRESS, el número (%) de pacientes con eventos adversos y con eventos adversos relacionados al fármaco fue menos frecuente que en el grupo que recibió efavirenz, basado en los valores P nominales (0.05 y <0.001, respectivamente). En este estudio, las tasas de descontinuación de la terapia debido a eventos adversos fueron de 3.2% en los pacientes que recibieron ISENTRESS + emtricitabina (+) tenofovir y de 6.4% en los pacientes que recibieron efavirenz + emtricitabina (+) tenofovir.

En el caso de los pacientes del grupo que recibió ISENTRESS de 400 mg dos veces al día + emtricitabina (+) tenofovir y del grupo que recibió el comparador, efavirenz 600 mg a la hora de acostarse + emtricitabina (+) tenofovir, los eventos adversos informados con mayor frecuencia (>10% en cualquier grupo), de todas las intensidades e independiente de la causalidad se muestran en el cuadro 3.

Cuadro 3: Porcentaje de Pacientes con el Evento Adverso Informado con Mayor Frecuencia (>10%) de Todas las Intensidades^*e Independiente de la Causalidad que se Produjeron en los Pacientes sin Previa Exposición a Tratamiento en Cualquier Grupo de Tratamiento

Eventos SNC

En los pacientes sin previa exposición a tratamiento (P021) los eventos adversos del sistema Nervioso Central (SNC), medidos por la proporción de pacientes con 1 o más síntomas SNC (descritos a continuación), fueron reportados significativamente con menos frecuencia en el grupo que recibió ISENTRESS + emtricitabina (+) tenofovir en comparación con el grupo que recibió efavirenz + emtricitabina (+) tenofovir, p <0.001 y <0.001 para eventos acumulativos a lo largo de las Semanas 8 y 48, respectivamente. El porcentaje de pacientes con 1 o más síntomas SNC en el grupo que recibió ISENTRESS fue de 20.3% comparado con 52.1% del grupo que recibió efavirenz para la semana 8, y 26.0% comparado con 58.5% para la semana 48. Los eventos adversos SNC para este análisis fueron: mareos, insomnio, concentración afectada, somnolencia, depresión, pesadillas, estado de confusión, ideas suicidas, trastorno del sistema nervioso, trastorno psicótico, sueños anormales, intento de suicidio, psicosis aguda, delirio, nivel de conciencia deprimido, alucinación, alucinación auditiva, suicidio y depresión mayor.

Eventos Adversos Relacionados al fármaco

Los eventos adversos clínicos nombrados a continuación fueron considerados por los investigadores como de intensidad moderada a severa y de causalidad relacionada a cualquier fármaco en el régimen de combinación (ISENTRESS/efavirenz solo o en combinación con emtricitabina (+) tenofovir, o emtricitabina (+) tenofovir solo). 

En el cuadro 4 se presentan los eventos adversos clínicos relacionados con el fármaco de intensidad moderada a severa que se produjeron en ≥2% de los pacientes adultos sin previa exposición a tratamiento en cualquier grupo de tratamiento.

Cuadro 4: Porcentaje de Pacientes con Eventos Adversos Relacionados con el Fármaco de Intensidad Moderada a Severa que se Produjeron en ≥2% de Pacientes Adultos sin Previa Exposición a Tratamiento^**en Cualquier Grupo de Tratamiento

Los eventos adversos relacionados con el fármaco que se produjeron en menos del 2% de los pacientes sin previa exposición a tratamiento (n=281) que recibieron ISENTRESS + emtricitabina (+) tenofovir y tuvieron una intensidad de moderada a severa, figuran a continuación por Clases de Órgano del Sistema.

[Comunes (≥1/100, <1/10), Poco comunes (≥1/1,000, <1/100)]

Trastornos en la Sangre y Sistema Linfático
Poco comunes: dolor en los nódulos linfáticos, neutropenia, anemia

Trastornos en el Oído y Laberinto
Poco comunes: tinnitus, vértigo

Trastornos Gastrointestinales
Comunes: diarrea
Poco comunes: dolor abdominal, vomito, dolor abdominal superior

Trastornos Generales y Trastornos en el Lugar de la Administración
Comunes: fatiga
Poco comunes: astenia

Trastornos en el Sistema Inmunológico
Poco comunes: síndrome de reconstitución inmune

Infecciones e Infestaciones
Poco comunes: herpes zoster, gastroenteritis, foliculitis

Trastornos en el Metabolismo y Nutrición
Poco comunes: anorexia, disminución del apetito

Trastornos Musculoesqueléticos y en el Tejido Conectivo
Poco comunes: artritis, mialgia, espasmos musculares, dolor de cuello

Trastornos en el Sistema Nervioso
Comunes: mareos
Poco comunes: hipersomnia, somnolencia, deterioro de la memoria, afasia, déficit de atención, temblor

Trastornos Psiquiátricos
Comunes: sueños anormales, pesadillas
Poco comunes: ansiedad, desorden mental, estado de confusión, tartamudez

Trastornos Renales y Urinarios
Poco comunes: nefrolitiasis

Trastornos en el Sistema Reproductivo y Mamas
Poco comunes: disfunción eréctil

Trastornos Cutáneos y del Tejido Subcutáneo
Poco comunes: acne, alopecia, lesiones de la piel

Eventos Serios

Los siguientes eventos adversos serios relacionados con el fármaco fueron reportados en el estudio clínico P021, en pacientes sin previa exposición a tratamiento que recibieron ISENTRESS + emtricitabina (+) tenofovir: anemia, nauseas, síndrome de reconstitución inmune, sobredosis accidental, desorden mental, afasia, déficit de atención, mareos, cefalea, temblor, tartamudez.

Datos a largo plazo sin previa exposición a tratamiento

En un estudio fase II, doble ciego, de determinación del rango de dosis realizado en pacientes sin previa exposición a tratamiento (P004), con ISENTRESS más tenofovir (TDF) y lamivudina (3TC) (N=160) versus efavirenz (EFV) más TDF y 3TC (N=38), el perfil de seguridad de ISENTRESS fue consistente con los datos de un estudio fase III realizado en pacientes sin previa exposición a tratamiento (P021), con la excepción de los siguientes eventos adversos relacionados al fármaco con una intensidad de moderada a severa reportados en uno o más pacientes con ISENTRESS en P004: liquen oral plano, depresión, insuficiencia renal, liquen plano e hipertensión. En este estudio los pacientes que fueron aleatorizados al tratamiento con ISENTRESS recibieron un rango de dosis desde 100 mg hasta 600 mg dos veces al día por las primeras 48 semanas y posteriormente todos recibieron 400 mg dos veces al día.

EVENTOS ADVERSOS SELECCIONADOS

Se informó de la aparición de cáncer en pacientes con exposición a tratamientos que iniciaron ISENTRESS o placebo, ambos con OBT, y en pacientes sin previa exposición a tratamiento que iniciaron ISENTRESS o efavirenz, ambos con emtricitabina (+) tenofovir; varios fueron recurrentes. Los tipos y tasas de tipos específicos de cáncer fueron los esperados en una población altamente inmunodeficiente (muchos tenían recuentos de células CD4+ inferiores a 50 células/mm3 y la mayoría tenía un diagnóstico previo de SIDA). En estos estudios, el riesgo de desarrollar cáncer es similar en el grupo que recibió ISENTRESS y en el grupo que recibió el comparador.

Se observaron anormalidades en los resultados de laboratorio de la creatina quinasa grado 2-4 en pacientes tratados con ISENTRESS (véase Cuadro 5). Miopatía y rabdomiólisis han sido reportadas; sin embargo, la relación de ISENTRESS con estos eventos es desconocida. Se debe usar con precaución en pacientes con mayor riesgo de sufrir miopatía o rabdomiólisis, como pacientes que reciban medicamentos concomitantes conocidos como causantes de estas condiciones.

Pacientes con condiciones coexistentes

Pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B y/o de la hepatitis C

En estudios fase III, se permitió enrolar pacientes con exposición a tratamientos (N=113/669 o 16.2%) y sin previa exposición a tratamiento (N=42/563 o 7.5%) que presentaran coinfección crónica (pero no aguda) activa de hepatitis B y/o hepatitis C, siempre que las pruebas de función hepática basales no excedieran en 5 veces el límite superior normal. En general, el perfil de seguridad de ISENTRESS en pacientes con coinfección de hepatitis B y/o hepatitis C fue similar al de los pacientes sin coinfección de hepatitis B y/o C, aunque los índices de anormalidades en los resultados de laboratorio de AST y ALT fueron un tanto mayores en el subgrupo con coinfección de hepatitis B y/o hepatitis C para ambos grupos de tratamiento.

EXPERIENCIA POSMERCADEO

Los siguientes eventos adversos adicionales han sido reportados en experiencia posmercadeo sin tener en cuenta la causalidad:

Trastornos Psiquiátricos
Depresión (particularmente en pacientes con una historia preexistente de enfermedad psiquiátrica), incluidas ideas y comportamientos suicidas

Trastornos Cutáneos y del Tejido Subcutáneo
síndrome de Stevens-Johnson

 XII.  HALLAZGOS DE LA PRUEBA DE LABORATORIO
(Para obtener la versión alternativa, ver la Sección Alternativa XXIV.)

Anormalidades de Laboratorio
En el Cuadro 5 se presentan los porcentajes de pacientes adultos con exposición previa a tratamientos y que recibieron ISENTRESS de 400 mg dos veces al día o placebo (ambos con OBT) en los estudios P005, P018 y P019 con anormalidades de laboratorio seleccionadas de Grado 2 a 4, las cuales representan un empeoramiento con respecto a la basal.

Cuadro 5: Anormalidades de Laboratorio Seleccionadas de Grado 2 a 4 Informadas en Pacientes con Exposición a Tratamientos

		Estudios aleatorizados P005, P018 y P019
Término Preferido del Parámetro de Laboratorio (Unidad)	Límite	ISENTRESS de 400 mg b.i.d. + OBT (N = 507)		Placebo  + OBT (N = 282)
Química Sanguínea
Prueba de glucosa sérica (no aleatorizada) en ayunas  (mg/dL)
Grado 2	126 – 250	12.0%	.7.5%
Grado 3	251 – 500	1.8%	1.4%
Grado 4	>500	0.0%	0.0%
Bilirrubina total sérica
Grado 2	1.6 - 2.5 x ULN	6.3%	6.4%
Grado 3	2.6 - 5.0 x ULN	3.6%	3.5%
Grado 4	>5.0 x ULN	1.0%	0.0%
Aspartato aminotransferasa sérica
Grado 2	2.6 - 5.0 x ULN	10.3%	6.7%
Grado 3	5.1 - 10.0 x ULN	3.7%	2.5%
Grado 4	>10.0 x ULN	0.6%	1.1%
Alanina aminotransferasa sérica
Grado 2	2.6 - 5.0 x ULN	9.3%	7.8%
Grado 3	5.1 - 10.0 x ULN	3.6%	1.8%
Grado 4	>10.0 x ULN	1.0%	1.4%
Fosfatasa alcalina sérica

En el Cuadro 6 se presentan los porcentajes de pacientes adultos sin exposición previa a tratamiento y que recibieron ISENTRESS de 400 mg dos veces al día o efavirenz (ambos con emtricitabina (+) tenofovir) en el estudio P021 con anormalidades de laboratorio seleccionadas de Grado 2 a 4, las cuales representan un empeoramiento con respecto a la basal.

Cuadro 6: Anormalidades de Laboratorio Seleccionadas de Grado 2 a 4 Informadas en Pacientes sin Previa Exposición a Tratamientos 

		Estudio aleatorizado P021
Término Preferido del Parámetro de Laboratorio (Unidad)	Límite	ISENTRESS de 400 mg b.i.d. + emtricitabina (+) tenofovir (n = 281)	Efavirenz de 600 mg q.h.s. + emtricitabina (+) tenofovir (n = 282)
Química Sanguínea
Prueba de glucosa sérica (no aleatorizada) en ayunas  (mg/dL)
Grado 2	126 – 250	2.8%	3.5%
Grado 3	251 – 500	0.7%	0.0%
Grado 4	>500	0.0%	0.0%
Bilirrubina total sérica
Grado 2	1.6 - 2.5 x ULN	3.6%	0.4%
Grado 3	2.6 - 5.0 x ULN	0.7%	0.0%
Grado 4	>5.0 x ULN	0.0%	0.0%
Aspartato aminotransferasa sérica
Grado 2	2.6 - 5.0 x ULN	3.9%	5.7%
Grado 3	5.1 - 10.0 x ULN	1.8%	1.8%
Grado 4	>10.0 x ULN	0.7%	0.4%
Alanina aminotransferasa sérica
Grado 2	2.6 - 5.0 x ULN	6.0%	7.1%
Grado 3	5.1 - 10.0 x ULN	0.7%	1.8%
Grado 4	>10.0 x ULN	1.1%	0.7%
Fosfatasa alcalina sérica
Grado 2	2.6 - 5.0 x ULN	1.4%	2.8%
Grado 3	5.1 - 10.0 x ULN	0.0%	0.4%
Grado 4	>10.0 x ULN	0.0%	0.4%
ULN = Rango del límite superior normal

  

Lípidos, Cambio con respecto a la Basal

En el cuadro 7 se muestran los cambios en los lípidos en ayunas con respecto a la basal, para el estudio P021

Cuadro 7: Valores Lipídicos, Cambio en lípidos séricos con respecto a la Basal a la semana 48

XIII.  SOBREDOSIFICACIÓN

No se cuenta con información específica para el tratamiento de la sobredosificación con ISENTRESS. Dosis de hasta 1600 mg en dosis única y 800 mg b.i.d. en dosis múltiples se estudiaron en la Fase I sin evidencia de toxicidad. En los estudios de Fase II/III se tomaron dosis ocasionales de 1800 mg al día sin evidencia de toxicidad. Según información disponible, raltegravir parece ser bien tolerado a dosis máximas de 800 mg b.i.d. y cuando se le administra con fármacos que aumentan la exposición en un 50-70% (como en el caso de tenofovir y atazanavir). Raltegravir presentó un margen terapéutico amplio; por ello, el potencial de toxicidad como resultado de una sobredosis es limitado.

En caso de una sobredosis, es razonable emplear medidas complementarias estándar, como por ejemplo, eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, emplear un monitoreo clínico (que incluya la obtención de un electrocardiograma), e iniciar una terapia complementaria, de ser necesario. Se desconoce en qué medida se puede dializar a ISENTRESS.

XIV.  DISPONIBILIDAD

Se deberá llenar localmente.